Binding characteristics of systemic glucocorticoids to the SARS-CoV-2 spike glycoprotein: In silico evaluation - Khmil, N. V.; Kolesnikov, V. G.; Boiechko-Nemovcha, A. O. (ФІЗИКА НИЗЬКИХ ТЕМПЕРАТУР, 2024)
Вірус тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARSCoV-2) становить серйозну загрозу для людей у всьому світі, викликаючи різноманітні захворювання, що проявляються кишковими, респіраторними, печінковими та неврологічними симптомами. SARS-CoV-2 переважно зосереджується у нижніх відділах дихальної системи, проникаючи в епітеліальні клітини легень. Терапевтична стратегія протидії SARS-CoV-2 включає противірусні препарати, моноклональні антитіла, а також імуномодулюючі препарати, такі як системні глюкокортикоїди, які є ефективними в терапії пацієнтів із середньою та важкою формою COVID-19. Потенційною мішенню для глюкокортикоїдів є спайковий глікопротеїн (S білок), який розпізнає рецептор клітини-господаря та ініціює прикріплення до нього SARS-CoV-2. Через недостатнє вивчення сайтів зв’язування глюкокортикоїдів на S білку механізм їх гальмівної дії наразі не до кінця досліджений. Метою дослідження є оцінка характеристик зв’язування системних глюкокортикоїдів із S білком вірусу SARS-CoV-2 та з’ясування топологічних особливостей нековалентних ліганд-білкових комплексів. Молекулярний докінг S білка вірусу SARS-CoV-2 з лігандами проводився в AutoDock Vina. Дексаметазон (DEX), метилпреднізолон (Medrol), тріамцинолон (TAC) і преднізон (PRED) використано в якості лігандів. За допомогою програмного забезпечення Open Babel 3.1.1 були підготовлені структури лігандів. Дві тривимірні структури S білка, які мають відкриту (RBD-up) і закриту (RBD-down) конформації в домені зв’язування рецепторів (PDB ID: 6VYB і PDB ID: 6VXX), відповідно, використано як док-мішені (www.rcsb.org). Взаємодія лігандів із амінокислотними залишками ідентифікована за допомогою веб-інструменту PLIP (https://plip-tool.biotec.tudresden.de). Візуалізація результатів молекулярного докінгу реалізована в PyMol 2.5. Докінг-дослідження продемонстрували, що вибрані глюкокортикоїди можуть зв’язуватися з декількома ділянками S білка вірусу SARS-CoV-2, включаючи фрагмент зв’язування з рецептором (S1) та фрагмент злиття (S2). Метилпреднізолон продемонстрував найкращу спорідненість зв’язування з S білком у конформації RBD-up, в порівнянні з іншими глюкокортикоїдами. При цьому вільна енергія зв’язування дорівнює – 9.7 ккал/моль, а константа інгібування 0.08.10–6 М. Тріамцинолон продемонстрував високу спорідненість зв’язування з S білком у конформації RBD-down. При цьому вільна енергія зв’язування становила – 8.8 ккал/моль, а константа інгібування 0.36.10–6 М. Отримані результати показують, що амінокислотні залишки Gly744, Asp745 і Arg1000 в основному беруть участь у стабілізації комплексів із залученням водневих зв'язків. Гідрофобні взаємодії в основному опосередковуються такими амінокислотними залишками, як Thr572, Ile587 і Val976. Отримані результати є важливими для розробки потенційних ліків проти вірусу SARS-CoV-2.